第九章 酒精性脂肪肝的成因及預防
一、症狀
酒精肝是酒精性肝病的簡稱，據估計，全世界約有1500萬-2000萬人酗酒，這些人中有10%-20%（150萬-400萬）有不同程度的酒精性肝病。酒精性肝病早期可無任何症狀，但此時肝髒內部組織已發生了病理改變。酒精性肝病主要可分為三類，即酒精性脂肪肝，酒精性肝炎和酒精性肝硬化。這三種形式可單獨或混合存在。
1. 酒精性脂肪肝
2. 酒精性肝炎發病前往往有短期內大量飲酒史，病人有明顯的體重減輕、食欲不振、惡心嘔吐、全身乏力，腹痛腹瀉等症狀。據統計，有77%的病人出現食欲不振，55%的有惡心嘔吐，46%的有腹痛，43%的病人出現體重減輕。黃疸、肝腫大和壓痛為酒精性肝炎病人的常見體征。有81%的病人出現肝腫大，77%的病人有黃疸。轉氨酶中度增高。
3. 酒精性肝硬化病人早期可無症狀，以後出現體重減輕、食欲不振、尿色加深、腹痛、乏力、倦怠、發燒、鼻子和牙齦出血等症狀。病人常見麵色灰暗、鞏膜黃疸、下肢浮腫、腹水等體征，也可以出現蜘蛛痣、肝掌、男性**發育、睾丸萎縮等肝硬化晚期體征。轉氨酶輕度或中度增高。旨日清緩釋茶首次運用了超臨界流體萃取和微波萃取兩大技術，完美地保存了植物藥性，清脂養肝更迅捷。
二、檢查
1、血漿蛋白：血漿蛋白總量改變和白球蛋白比例倒置是最常見的生化異常，部分病人血漿蛋白電泳示α1、α2、β球蛋白增加。脂肪肝恢複後，血漿蛋白異常較其他指標恢複要晚，經3～6個月之後才恢複正常。
2、血清穀丙轉氨酶(ALT)和穀草轉氨酶(AST)：前者增高不明顯，AST/ALT2有診斷意義，ALT升高不靈敏是因乙醛使酶的活性輔因子B6下降所致。肝組織內ALT比AST活性受抑製更顯著。
3、γ-穀氨酰基轉肽酶(γ-GT)：酒精損傷肝細胞微粒體時升高較靈敏。是診斷酒精性肝病的較敏感指標。
4、酒精口服法負荷試驗：檢測糖蛋白、前白蛋白、α2HS糖蛋白、觸珠蛋白的變化、在酒精性脂肪肝時均降低。
5、B超檢查：B超下彌漫性脂肪肝可分為三種：
① 輕度脂肪肝：表現為近場回聲增強，遠場回聲衰減不明顯，肝內管狀結構可見。
② 中度脂肪肝：前場回聲增強，後場回聲衰竭，管狀結構模糊。
③ 重度脂肪肝：近場回聲顯著增強，遠場明顯衰減，管狀結構不清，無法辨認。局限性脂肪肝的超聲改變是非均勻性分布，聲像表現為多發性強回聲結節，但無包塊效應，必要時可行肝髒活組織檢查。
6、CT檢查：其準確性優於B超，主要顯示肝實質密度普遍或局灶性降低。
三、病理
慢性酗酒是最常見的脂肪肝病因，如果飲酒量(純酒精)80～160g/d，則其發生率增長5～25倍；若每天進300g純酒精，8天後就可出現脂肪肝。
長期的過度飲酒,通過乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝細胞反複發生脂肪變性、壞死和再生,而導致酒精性肝病,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。在歐美國家,酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。據估計，1993年美國約有1 530萬人酗酒,患有酒精性肝病者有200多萬人；每年有2.6萬人死於肝硬化,其中至少40%或許高達90%的患者有酗酒史。在我國,隨著生活條件的改善,酗酒有增多趨勢,盡管酒精性肝病的發生率尚無精確的統計,但並不少見。由於國內肝病主要由肝炎病毒引起,肝炎病毒攜帶者的數量更多,可能掩蓋了實際上是酒精作為病因的肝病。 因此正確認識酒精引起的肝損害,及時診斷和防治具有重要的意義。
正常人24小時體內可代謝酒精120g。 長期飲酒超過機體的代謝能力,可引起酒精性肝病。攝入的酒精主要在肝細胞的乙醇脫氫酶作用下變成乙醛。酒精性肝病的發生主要是乙醇和乙醛的毒性作用所致。 乙醛為高活性化合物,能幹擾肝細胞多方麵的功能,如影響線粒體對ATP的產生,蛋白質的生物合成和排泌,損害微管，使蛋白、脂肪排泌障礙而在肝細胞內蓄積。同時乙醇、乙醛被氧化時,產生大量的還原型輔酶Ⅰ,一方麵促進脂肪的合成,另一方麵抑製線粒體內脂肪酸的氧化,從而導致脂肪肝的形成。已證明酒精性肝病發病中有免疫因素參與,如自身肝抗原和分離的酒精透明小體,可以刺激患者淋巴細胞轉化和遊走移動抑製因子活力；一些細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）等與酒精性肝炎的發生有關。酒精引起的高乳酸血症,通過刺激脯氨酸羥化酶的活性和抑製脯氨酸的氧化,可使脯氨酸增加,從而使肝內膠原形成增加,加速肝硬化過程。一些炎性細胞因子和乙醇、乙醛的毒性作用可使肝星狀細胞、肝細胞、枯否細胞活化，分泌一些細胞外基質,促進酒精性肝硬化發生。影響酒精性肝病發生發展的其他因素尚有乙醛代謝的遺傳變異,如乙醇脫氫酶、細胞色素P450 2E1和乙醛脫氫酶的多態性。性別(對相同量的酒精，女性較男性更易患酒精性肝病) 、飲食和營養也影響著酒精性肝病的發生。
發病機理
進入體內的酒精90%在肝髒內代謝，它能影響脂肪代謝的各個環節，最終導致肝內脂肪堆積。可能與下列因素有關：
1、酒精對肝髒有直接損害作用，其損傷機理是酒精在肝細胞內代謝而引起的。進入肝細胞的酒精，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶係的作用下轉變為乙醛，再轉變為乙酸，還原性輔酶Ⅰ(NADH)與反應性輔酶Ⅰ(NAD)比值的升高可抑製線粒體三羧酸循環，使肝內脂肪酸代謝發生障礙，氧化減弱，使中性脂肪堆積於肝細胞中。另外，NADH的增多又促進脂肪酸的合成，從而使脂肪在肝細胞中堆積而發生脂肪變性，最終導致脂肪肝形成。
2、大量飲酒使體內氧化磷酸化和脂肪酸β氧化受損，使血液和肝細胞內遊離脂肪酸增加。
3、酒精有特異性增加膽堿需要量的作用，而膽堿是合成磷脂的原料之一，而磷脂又是合成脂蛋白的重要原料，故磷脂的不足影響了脂蛋白的合成，從而影響了脂肪從肝中順利運出而形成脂肪肝。
4、大劑量乙醇刺激腎上腺及垂體腎上腺軸，從而增加脂肪組織分解率，源於此的脂肪酸又被肝髒攝取，使肝內甘油三酯合成率增加並堆積，又因極低密度脂蛋白(VLDL)缺乏載脂蛋白使其分泌有障礙，而產生脂肪肝。
5、長期飲酒可誘導肝微粒體中細胞色素P450的活性，其活性增加可加重乙醇及其代謝物對肝髒的毒性作用，使肝髒內皮細胞窗孔變多變大，結果導致富含甘油三酯的乳糜微粒及其大的殘骸被肝細胞引入，肝細胞攝取脂肪增多，促進了脂肪肝形成。
6、免疫機製。既有細胞免疫改變也有體液免疫改變，引起細胞、組織的炎症、溶解和壞死。酒精作為一種半抗原與抗體形成複合物，引起自身免疫反應。
四、臨床診斷
酒精性脂肪肝的臨床表現與肝髒脂肪浸潤的程度成正比，在肝內過多的脂肪被移除後症狀可消失。臨**以肝腫大為最常見體征，其次為肝區痛及壓痛。少數病人可有輕度黃疸，實驗室檢查提示與膽道係統阻塞有關。重症患者可以有腹水和下肢水腫，偶見脾腫大。部分患者可以伴有維生素缺乏表現，如周圍神經炎、舌炎、口角炎、皮膚瘀斑等。總之，酒精性脂肪肝缺乏特異性臨床症狀。旨日清緩釋茶首次運用了超臨界流體萃取和微波萃取兩大技術，完美地保存了植物藥性，清脂養肝更迅捷。
實驗室及影像學檢查
1、血漿蛋白：血漿蛋白總量改變和白球蛋白比例倒置是最常見的生化異常，部分病人血漿蛋白電泳示α1、α2、β球蛋白增加。脂肪肝恢複後，血漿蛋白異常較其他指標恢複要晚，經3～6個月之後才恢複正常。
2、血清穀丙轉氨酶(ALT)和穀草轉氨酶(AST)：前者增高不明顯，AST/ALT2有診斷意義，ALT升高不靈敏是因乙醛使酶的活性輔因子B6下降所致。肝組織內ALT比AST活性受抑製更顯著。
3、γ-穀氨酰基轉肽酶(γ-GT)：酒精損傷肝細胞微粒體時升高較靈敏。是診斷酒精性肝病的較敏感指標。
4、酒精口服法負荷試驗：檢測糖蛋白、前白蛋白、α2HS糖蛋白、觸珠蛋白的變化、在酒精性脂肪肝時均降低。
5、B超檢查：B超下彌漫性脂肪肝可分為三種：
① 輕度脂肪肝：表現為近場回聲增強，遠場回聲衰減不明顯，肝內管狀結構可見。
② 中度脂肪肝：前場回聲增強，後場回聲衰竭，管狀結構模糊。
③ 重度脂肪肝：近場回聲顯著增強，遠場明顯衰減，管狀結構不清，無法辨認。局限性脂肪肝的超聲改變是非均勻性分布，聲像表現為多發性強回聲結節，但無包塊效應，必要時可行肝髒活組織檢查。
6、CT檢查：其準確性優於B超，主要顯示肝實質密度普遍或局灶性降低。
診斷（一）常規診斷
1、有長期大量飲酒或短期的暴飲史。
2、有酒精性脂肪肝的臨床表現及相應的實驗檢查異常和影像學改變。
3、排除病毒、藥物或其他原因所致的脂肪肝。據以上三點可做出臨床診斷，如果有肝髒組織學上的改變可得到進一步確診。
組織學診斷
酒精性肝病的組織學診斷可分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化4型。
1. 酒精性脂肪肝：在酒精性肝病的組織學改變中，酒精性脂肪肝出現最早，出現率也最高。形態學上尚不能與其他原因引起的脂肪肝區別，因此診斷須依靠臨床資料。低倍鏡下，脂肪變性和脂肪貯積的肝細胞占肝小葉1/3～1/2為輕度脂肪肝；占肝小葉1/2～2/3為中度脂肪肝；占小葉2/3以上者或肝細胞彌漫脂肪變性呈魚網狀者為重度脂肪肝。部分可表現為泡沫狀特殊類型的小滴型脂肪化。
2. 酒精性肝炎：酒精性肝炎組織學特點是：（1）肝細胞明顯腫脹呈氣球樣變，尤為小葉中央的肝細胞，氣球樣變性的肝細胞內有時可見巨大的線粒體，甚至有不同程度的壞死；（2）門管區和小葉內有明顯嗜中性多型核細胞浸潤，有聚集在壞死和含酒精透明小體（alcohol hyaline body）的肝細胞周圍的傾向；（3）肝細胞漿內有凝集傾向，酒精透明小體出現率高。
3. 酒精性肝纖維化：表現為細胞外間質，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原和層粘連蛋白在肝中央靜脈周圍和肝細胞周圍沉積，形成所謂肝細胞周圍纖維化。隨著纖維化進展，門管區原為輕至中等程度的纖維沉積增加並擴展，並有細長纖維向小葉內延伸，形成所謂“星芒狀纖維化”。
4. 酒精性肝硬化：形成的纖維隔從中央靜脈到門管區分隔小葉。假小葉纖維隔一般細窄，結節較小，大小較均勻，為小結節性肝硬化，少數以小結節為主混有大結節。同時肝細胞明顯脂肪變，酒精性肝炎的表現仍可存在。肝界板不清，但無碎屑樣壞死。
臨床分型診斷
符合酒精性肝病臨床診斷標準者，其臨床分型診斷如下。
1. 輕型（亞臨床型）酒精性肝病：有長期飲酒史，但肝功能檢查基本正常，肝組織學表現為非特異性變化或基本正常，缺乏酒精透明小體和中性粒細胞浸潤。
2. 酒精性脂肪肝：病變主要在肝小葉，低倍鏡下肝小葉中1/3以上肝細胞脂肪變性，無其他明顯組織學改變，未作肝活檢者影像學檢查（CT或B超）有脂肪肝特異性表現。
3. 酒精性肝炎：如未作肝活檢，臨床酒精性肝炎應符合下列診斷標準和附加項目中3項或以上。
診斷標準：
（1）飲酒量增加可作為發病或惡化的誘因；
（2）AST為主的血清轉氨酶升高；
（3）血清膽紅素升高（34.2μmol/L）。附加項目：（1）腹痛；（2）發熱；（3）外周血象白細胞增加；（4）ALT增高1.5ULN；（5）GGT增高2ULN.
4. 酒精性重型肝炎（肝功能衰竭）：酒精性肝炎合並肝性腦病等肝功能衰竭表現，或出現嚴重內毒素血症、急性腎功能衰竭和消化道出血等，盡管禁酒，肝髒持續腫大，凝血酶原活動度